流池法VS桨法——软胶囊的溶出度测试

软胶囊（SGC）制剂适用于脂质溶液、悬浮液或糊状制剂的包封，广泛应用于水溶性差的药物的制剂开发。

但是由于软胶囊制剂的*性质，当进行其溶出方法开发时，将会面临诸多挑战，例如：

• 溶出过程中，在水相溶出介质上方可能会形成一层油层，而产生的油滴也可能会悬浮在溶出介质中。油层或油滴均可能引起取样问题。

• 脂质相的存在可能阻碍药物的释放。

• 水溶性差的药物可能无法达到漏槽条件，导致溶出缓慢或不*溶出。

流池法是一种适用于各种特殊药物剂型的新型溶出方法，而且其软胶囊溶出度测试方法和相关流通池已经被欧洲药典收载。而桨法作为传统溶出方法，虽然有一定局限性，但依然是质控实验室的主要溶出方法。

所以，研究和比较桨法和流池法在测定软胶囊溶出度方面的应用是十分有必要的。本文将参考Jack Hu 等人的研究文献，对此进行分析。

背景介绍

下图是脂质溶液软胶囊的体内溶出吸收过程的示意简图，其类似于固体制剂的体内溶出吸收过程。

下图演示了药物从油相释放到溶出介质的过程，以及药物在溶出介质和油层中的转移。

样品信息

Jack Hu 等人使用一种仲胺的游离碱作用测试样品的主药，其pKa值约为8.4，水中溶解度低，但在大豆油中易溶。

下图显示了该游离碱的盐酸盐在HCl中的溶解度。研究选择浓度为0.01N的HCl用于进一步的开发。

另外，研究也考察了表面活性剂吐温80的效果。下图显示了0.01 N HCl或0.1%乙酸中混合一定量吐温80后，样品的溶解度情况。0.1%乙酸 / 吐温80中样品的溶解度高于0.01 N HCl / 吐温80。

研究决定使用两种软胶囊制剂。两种制剂的载药量均约为30%，添加剂和油相含量相等。不同的是：制剂A使用大豆油，而制剂B使用辛酸甘油酯。

桨法

设定桨法转速为50RPM。如下面示意图所示，在测试过程中，可以观察到软胶囊破裂后，脂质内含物会漂浮到溶出介质顶部，形成一层油膜。

当取样探针插入或从溶出杯中取出时，其顶端的滤头都被油覆盖。因此，通过滤头取样的溶液并不能真实代表溶于水相中的药物浓度。

为了克服这一困难，研究人员使用溶出度仪-紫外串联系统进行在线取样和分析，并且将取样针调整为在整个测试过程中始终驻留在溶出介质中的模式。

桨法测试结果显示，制剂A在0.01 N HCl / 吐温80溶出介质中的溶出速率比0.1%乙酸 / 吐温80溶出介质中的快。而有趣的是，样品的主药在0.1%乙酸 / 吐温80中的溶解度其实比在0.01 N HCl / 吐温80中的还高。

进一步使用0.01 N HCl / 0.25% 吐温80作为溶出介质，对制剂A和制剂B进行桨法溶出度测试。测试结果如下图所示，两种制剂的溶出曲线相似，不能很好地区分两种不同的胶囊配方。

流池法

设定流速为16ml/min。研究中使用的是开环模式，让新鲜的溶出介质连续泵入流通池中，使样品在良好的漏槽条件下持续释放。

一般的标准流通池适用于缓释制剂，普通固体制剂或胶囊制剂，但不适用于脂质软胶囊制剂。这是因为当软胶囊破裂后，油相会很快被吸入流通池顶部的过滤器中，可能会造成过滤器阻塞。另外，部分油相会被强制通过过滤器，使收集到的样品溶液是油水分层的。

所以，需要用到下面这种特殊的流通池进行溶出度测试。

此流通池已经被收载于欧洲药典中，所以也是属于药典标准的池型。

下图显示了制剂A在四种不同溶出介质的的溶出曲线。由于0.01 N HCl / 吐温80溶出介质的药物释放*，因此选择作为常规使用。

进一步使用0.01 N HCl / 0.25% 吐温80作为溶出介质，对制剂A和制剂B进行流池法溶出度测试。测试结果如下图所示，流池法能够很好地区分两种不同的胶囊配方。

讨论

在使用相同溶出介质的情况下，桨法的溶出速率比流通池的溶出速率快（如下图）。文献认为这可能是由于桨法的搅拌和混合释放的能量比流通池法的大。

另外，研究结果还表明，流池法比桨法具有更好的区分力。因此，流通池法更适合于在制剂开发过程中评估可能影响药物释放速率的辅料或制程变化。

原文：A Comparison of Dissolution Testing on Lipid Soft Gelatin Capsules Using USP Apparatus 2 and Apparatus 4, Jack Hu等, Dissolution Technologies

锐拓仪器 技术部