流通池法——使用透析装置测定混悬剂的溶出度

近年来，溶出度测试越来越多地被应用于混悬剂、软胶囊、乳膏和透皮系统等剂型。这些特殊剂型进行溶出度测试时一般都需要特殊的附件，例如透析装置。

Zongming Gao等人曾经以对乙酰氨基酚混悬剂和不同浓度的对乙酰氨基酚溶液样品为研究对象，对一种在流通池中使用透析装置的方法进行了研究和评估。本文将根据相关研究文献进行整理和归纳。

实验材料

透析膜：

分子量截止值（MWCO）3500~5000 Da（纤维素酯）；MWCO 50 kDa（纤维素酯）

透析装置：

该透析装置便于将透析管固定在22.6 mm标准流通池中心。这种透析装置主要用于分散剂型的体外释放试验。

溶出介质：

0.05M，pH7.2磷酸钾缓冲液和模拟胃液（SGF，pH1.2，不含酶和NaCl）。对于不同离子强度的SGF，配制时相应地加入NaCl。

实验方法

膜制备：

在室温下，将膜在去离子水中浸泡至少30分钟，去除防腐剂，然后在去离子水中*冲洗。使用前在溶出介质中浸泡至少30分钟。

混悬剂样品量：1ml。

溶出度试验：

200 mL 溶出介质，37°C。闭环法，六个流通池通道，其中三个通道装配有透析装置，另三个通道用作正常测试池。使用在线紫外可见分光光度计在时间点对样品溶液进行检测。

结果和讨论

1. 使用和不使用透析装置的结果比较

图2显示了使用和不使用透析装置的样品的释放度结果。对于溶液样品（用三角形标记），当不使用透析装置（无膜）进行试验时，药物在溶出介质中立即释放。当使用透析装置时，由于样品必须通过膜扩散到溶出介质中，所以对乙酰氨基酚释放缓慢。

对于对乙酰氨基酚混悬剂（用正方形标记），结果显示出相同的趋势。而且，在相同条件下测试时，混悬剂样品的释放速度比溶液样品慢。

2. 不同透析膜的溶出结果比较

图3显示了使用溶液或混悬剂样品以及两种不同的透析膜获得的四条溶出曲线。对于对乙酰氨基酚溶液，其溶出曲线（实心和空心正方形标签）是相同的，表明不同MWCO的透析膜不影响对乙酰氨基酚溶液的释放速率。

对于对乙酰氨基酚混悬剂，其溶出曲线（实心和空心三角形标签）表现出显著的药物释放延迟。释放延迟可能是由于不同的样品物理性质造成的。对乙酰氨基酚混悬剂是一种密度约为1.23g/ml的粘性液体，混悬液中药物向膜界面的迁移受粘度的控制，其迁移速率比粘度较低的SGF溶液要慢得多。且当使用MWCO较大的透析膜时，对乙酰氨基混悬剂的溶出度略高。

3. 不同悬液量和溶液浓度的溶出结果比较

图4显示了不同混悬剂样品量的溶出曲线。结果表明，透析装置中的混悬剂用量对药物溶出率没有显著影响。

另外，样品浓度是一个需要考察的变量。研究中使用不同浓度的样品溶液，每次试验将1ml样品注入透析装置。结果显示随着药物浓度的增加，渗透速率略有增加的趋势。结果表明，药物在透析膜的渗透是一个被动的扩散过程，并遵循Fick定律。

4. 不同流速下混悬剂溶出结果的比较

溶出介质的流速是流通池法的重要变量之一。通过改变流速，可以获得对研究药物的区分能力。

为了比较流速对透析装置中药物溶出的影响，研究采用了三种不同的流速（2、4和8ml/min），同时保持其他参数不变。结果表明（图6），所研究的流速对对乙酰氨基酚的溶出没有影响。

5. 不同pH值溶出介质的溶出结果比较

图7显示了使用不同pH值的溶出介质的溶出结果。在pH 7.2缓冲液中的早期溶出率略高于在pH 1.2 模拟胃液的溶出率，分别在0.5、1.0、1.5和2.0h进行t检验，P值均小于0.05，表明两种不同pH溶出介质中的溶出率存在显著差异。

在25℃时，对乙酰氨基酚的pKa约为9.6，在水中的溶解度约为13mg/ml。由于该药物是弱酸，它在pH 7.2缓冲液中的溶解比在模拟胃液中容易。

6. 不同离子强度溶出介质的溶出结果比较

离子强度是生物化学反应中的一个重要因素，对所有生物的功能起着至关重要的作用。当溶出介质模拟生物流体（如胃肠道中的生物流体）时，需要控制离子强度。由于本研究的重点是混悬剂样品通过透析膜的溶出和渗透，离子强度可能会对结果产生潜在影响。

试验过程中其他参数保持不变，使用不同离子强度的模拟胃液。结果如图9所示，随着溶出介质中的离子强度增加，溶出度有轻微的增加趋势。

这可能是因为对乙酰氨基酚混悬剂是一种粘性液体，药物的迁移通过粘度来控制。在这种情况下，溶出介质中的离子强度差异对溶出结果的影响程度不大。

结论

研究结果表明，使用透析装置时，流速对溶出曲线没有影响。这意味着溶出机制发生了根本性变化，因为样品周围的流体动力学相对稳定。

另外，由于对乙酰氨基酚混悬剂是一种粘性样品，药物的溶出和向膜表面的迁移是缓慢的，并且是限速步骤。

研究考察了溶出介质pH、离子强度和膜MWCO对溶出结果的影响。但这些影响有时取决于样品的物理性质，如粘度。

对于特殊剂型的溶出度测试，这种新开发的透析装置在药物开发和质量控制中具有潜在的应用价值。

原文：Dissolution Testing of Acetaminophen Suspension Using Dialysis Adapter in Flow-Through Apparatus: A Technical Note, Zongming Gao 等 AAPS Pharm Sci Tech, Vol. 13, No. 3, September 2012

锐拓仪器 技术部