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锐拓RT7流池法溶出系统应用案例——复方制剂中原料药的表观溶出度研究

更新时间:2023-03-06      点击次数:649

复方制剂是由多个成分或多个组分所组成的单一制剂,各成分或组分具有一定的配伍和配比关系。复方制剂正逐渐成为化药企业进行战略布局时选择的重要细分赛道。

复方制剂开发过程中会面临药物组分选择、稳定性、释放速率等制剂工艺技术壁垒,各组分溶出释放行为的差异会极大影响药物疗效。我国药品监管部门也已经关注到原料药的不同晶型可能对药物的安全性、有效性和质量可控性造成影响,并提出《化学仿制药晶型研究技术指导原则》。

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在复方制剂开发过程中,测定不同原料药组分的表观溶出度,研究晶型、粉碎处理工艺、混合配比等因素对各原料药组分溶出释放的影响,能够为制剂工艺设计和优化提供极大的帮助。

流池法溶出系统广泛应用于原料药的表观溶出度测定,例如欧洲药典2.9.43. APPARENT DISSOLUTION,此测定方法使用流池法的粉末池装置,适用于较少量且单一的原料药粉末的表观溶出度测定。

流池法(USP  Apparatus 4)



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锐拓RT7流池法溶出系统

当我们研究复方制剂中原料药的表观溶出度时,需要将多种原料药按照处方比例混合后进行测试,甚至需要添加等同于制剂处方的原料药用量。此时,待测原料药的量会更多,内径细小的粉末池体内会堆积大量待测样品,粉末之间的堆积效应会对其溶出速率造成较大的影响。

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流池法 · 粉末池装置

为了减少原料药粉末的堆积效应,本次研究使用22.6mm内径的大流通池进行原料药的表观溶出度测定。大量的原料药能够被充分均匀平铺在流通池内,尽可能减少堆积效应对原料药真实溶出速率的影响。

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流池法 · 大池装置



待测复方制剂含有两个组分(原料药A,原料药B),且制剂处方中两种原料药的用量差异较大。本研究将对单一组分和混合组分进行表观溶出度测定,同时考察不同pH环境和不同生产工艺对待测原料药的表观溶出度的影响。


pH值对原料药表观溶出度的影响

在不同pH值溶出介质中,测定单一原料药的表观溶出度,以研究释放环境pH值变化对原料药表观溶出度的影响程度。

复方制剂中两种组分(原料药A,原料药B)各自在pH1.2和pH4.5溶出介质中的表观溶出度测定结果如下图所示。测试结果显示,两种组分原料药的表观溶出度均对pH值有较高依赖性,并均随pH值的降低而溶出加快。进一步地,我们发现释放环境pH值对原料药B的表观溶出度的影响更大。

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混合状态下两种组分原料药的表观溶出度

按照复方制剂处方的用量比例,对两种组分的原料药进行混合,并测定在混合状态下两种原料药在不同pH值溶出介质中的表观溶出度。

测试结果如下图所示。在不同的pH环境中,原料药A的表观溶出度均快于原料药B。随着pH值由1.2上升到4.5,两种原料药的表观溶出度差异变得更大。

另外,两种原料药在混合状态与单一成分状态下的表观溶出度并没有显著差异,可以初步判断两种组分并不会相互影响其溶出释放速率。

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生产工艺对原料药表观溶出度的影响

在前面研究测试的基础上,我们进一步考察了不同生产工艺原料药的表观溶出度。根据各组分的测试数据,分析不同生产工艺和工艺参数对原料药表观溶出度的影响。更进一步地,我们使用流池法对复方制剂成品进行了体外释放度测定,完成了整个复方制剂开发周期从原料药到制剂成品的溶出释放研究。(由于技术保密协议,相关研究细节和测试结果不予以公开。)


传统溶出方法(篮法、桨法)在进行原料药粉末表观溶出度测定时有很大的局限性,例如:原料药粉末在投药后会漂浮在液面上(桨法)、原料药粉末会从转篮的网孔中漏出(篮法)、易溶原料药会在溶出杯中快速释放导致无法测定溶出曲线、难溶原料药可能会在溶出杯底堆积导致整体溶出速率变慢且缺乏区分力。

得益于近年来流池法溶出装置的创新和发展,我们可以用更加科学的分析手段来研究复方制剂中多组分原料药的表观溶出度。进一步地,凭借锐拓RT7流池法溶出系统独门快速取样技术,取样间隔可以达到最快30秒,从而更精准地测定速释易溶型原料药的表观溶出度。



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