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使用ivrt研究局部作用药物的体外体内相关性

更新时间:2023-02-17      点击次数:1026

​美国食品和药物管理局(FDA)将体外-体内相关性(IVIVC)定义为“描述剂型体外特性与相关体内反应之间关系的预测数学模型”,IVIVC一直是药剂学领域的热点,制药同仁致力于开发用于预测药物产品临床性能的体外系统和模型。

FDA于1997年发布了《IVIVC口服缓释剂型开发、评估和应用的监管指南》,尽管尚未发布针对局部药物产品的IVIVC监管指南,但工业界已应用FDA《ER口服剂型IVIVC指南》中的相关原则为半固体制剂产品开发IVIVC模型,例如通过药物体外释放特性(IVRT)、体外渗透试验(IVPT)获得的稳态通量、扩散率和皮层分配系数特性、流变特性(粘度、延展性等)等体外参数;通过胶带剥离(TS)获得的角质层(SC)中药物的量(即皮肤药代动力学(DPK)研究),从血管收缩试验(VCA)获得的效应曲线下面积(AUEC)(药效学(PD)研究),基于以上数据开发局部应用药物产品的IVIVC。
《IVIVC口服缓释剂型开发、评估和应用的监管指南》对ER口服剂型的IVIVC指南定义了四个相关级别:

●A级代表体外和体内概况之间的点对点关系。尽管这些相关性通常是线性的,但非线性相关性也是可以接受的。它被认为是信息量最大的,也是在获得生物豁免方面FDA接受的唯一IVIVC水平;

●B级相关性利用统计矩分析原理。将平均体外溶出时间(MDTin体外)与平均体内停留时间(MRTin体内)或溶出时间进行比较。考虑到各种体内释放曲线可能导致相同的MRTin体内或MDTin体内,B级相关性不被认为是点对点相关性,这种相关性不一定反映实际的体内血浆分布,这可能导致预测性不足。

●C级涉及溶出参数(例如T50%、T90%)与药代动力学参数(如血浆峰值浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)或曲线下面积(AUC))之间的单点相关性。因单点分析不能恰当地反映血浆浓度-时间曲线的完整形状,它可能不足以预测体内药物性能,但这个对于解释制剂的体内性能至关重要,在配方开发的早期阶段选择试验配方时,可以采用这种相关性。

●多个C级相关性将多个溶出时间点与一个或多个药代动力学参数(例如Cmax、Tmax或AUC)相关,应包括至少三个溶解时间点(溶解曲线的早期、中期和晚期)以建立这种相关性。多重C级相关性与A级相关性一样有用。此外多重C级相关性的发展也表明建立更优选的A级相关性是可行的。

 

此外,还可以建立比较体外和体内释放曲线(D级)的次序相关性,它有助于在产品开发的早期阶段选择配方和工艺变量。然而这种类型的相关性仅提供定性信息,因此不收录在FDA的IVIVC指南中。
上一期我们分享了如何运用IVRT技术进行研究制剂的处方与工艺,具体参考《
如何使用鉴别性体外释放试验(IVRT)方法评估不同来源制剂的差异》。
本期参考Seeprarani Rath的研究报告,我们将体外释放测试(IVRT)数据与甲硝唑(metronidazole,MTZ)霜应用于健康人体参与者皮肤后的胶带剥离(TS)数据进行关联,运用IVIVC进行半固体制剂的体外研究,预测甲硝唑的体内性能,供行业同仁参考。

1.1.物料

含有0.75% MTZ的Metroceme®(德国,杜塞尔多夫,Galderma Laboratorium GmbH)用作参比MTZ乳膏,与参比产品相比,含有相同剂量强度(0.75%)、少25%(0.56%)和多26%(0.95%)MTZ的特制乳膏用作为仿制产品:T1、T2和T3

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1.2.实验方法

IVRT分析方法见表1:该方法应该是已进行充分验证后再使用,具体参考《如何使用鉴别性体外释放试验(IVRT)方法评估不同来源制剂的差异

表1 IVRT测试方法

胶带剥离(TS)测试方法

在TS研究中,使用10名23岁至31岁(平均27岁)的健康参与者(4名男性,6名女性),同时评估所有产品。每个参与者前臂的掌侧部分被划分为五个采样点(2×2cm)。其中四个位点用于产品应用(Metroceme®和仿制产品T1、T2和T3),每个臂上的一个位点被指定为空白。将约15mg的每种霜施用于每个施用部位。在60分钟的施用时间后,移除乳膏,并使用20个预先称重的胶带依次剥离每个部位。通过在剥离后立即重新称量各个胶带条来确定去除的角质层(SC)的量。所有药物应用部位在参与者之间随机分配。UPLC法用于测定相关胶带中MTZ的量。通过在空白部位进行的经表皮失水(TEWL)测量,确定每个参与者的角质层厚度。每个参试者的每只手臂上分别使用一种参比制剂和三种仿制制剂。

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ARC与AUC数据处理

从每单位面积释放的累积药物量与时间平方根(以分钟为单位)的曲线斜率获得的释放速率被称为表观释放常数(Apparent release constants,ARC)。我们使用IVRT获取参数ARC,和TS参数曲线下面积(AUC)关联得出的IVRT和TS数据,曲线下面积(area under the curve,AUC)是从每条胶带的药物量与相对SC深度的图中获得的。使用分别在IVRT和体内TS研究期间观察到的参比和仿制产品的ARCs和AUC,建立了次序关系。

此外,根据相应的AUC绘制相关ARCs。所得数据产生线性关系,然后使用从该图中获得的方程基于各自的ARCs预测所有仿制产品的AUC。此外,这些体外和体内参数(即ARC和AUC)的BE限值(0.8–1.25)是根据试验产品和参比产品之间≤20%差异的监管接受标准计算的。

IVRT测试数据见表2

表2 IVRT测试释放速率数据(n=6)

TS实验测试数据数据见表3

表3TS实验测试数据(n=10)

图1描述了体外ARC和体内测量AUC之间的次序关系。尽管直方图显示T1的ARC略低,但等级顺序与强度基本一致。可以清楚地看到,参比产品和T1的强度相似,而T2的强度低于参产品,T3的强度高于参比产品,分别与较低和较高的强度相关。

 

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表3 从IVRT中取得的ARC值获取预测AUC值

基于预测的AUC值与实际观察值相似(CV<10%)。BE体外和体内参数的下限和上限见表2。基于上述数据,可以看出,为了使用体外研究论证BE,当比较含有MTZ的仿制产品和参比产品时,ARC值需要在30.50和47.67µg/cm²/min½之间。

 

表4 AUC和ARC的BE限值

各种制剂的体外和体内参数ARC和AUC的次序关系与各相关MTZ制剂的强度一致。根据FDA IVIVC指南的建议,使用参比产品和三种仿制产品建立了体外(ARC)和体内(AUC)参数之间有意义的C级IVIVC。参比产品和T1(0.75%MTZ)仿制产品观察AUC值在BE的接受范围内(0.8–1.25)。观察AUC与预测AUC值的接近程度表明开发的IVIVC方法有可能根据IVRT结果预测MTZ的体内行为。使用IVRT和TS数据获得局部MTZ霜产的IVIVC,以及为其他局部产品的生物豁免的可能铺平道路。甚至可以进一步使用参数(如IVRT运行期间不同时间点渗透的累积量与AUC或体内渗透总量)建立多个C级相关性,进而使用点对点关系获得A级相关性。

IVIVC是根据IVRT研究获得的ARCs与TS研究获得的AUC数据成功开发的。使用这些相关性,可以从IVRT研究产生的数据中获得对可能临床表现的预测,这些数据对应于TS研究AUC值所指示的体内数据。所得数据表明,T1可被视为参考值,因为ARC值为32.89±1.60µg/cm²/min½,在30.50至47.67µg/cm²/min½的范围内,AUC在68.33至92.02µg/%的范围内表皮深度,对应于0.8–1.25的BE验收限值。然而,T2和T3被认为是非生物等效的,因为ARC值27.42±0.99和51.20±0.60µg/cm²/min½对应于预测AUC值64.07和96.89µg/%表皮深度超出BE验收限值。本研究表明,IVRT数据可用于预测在成功开发合适的IVIVC方法后,MTZ霜的生物等效性。

本期分享给大家初步展示了IVRT在IVIVC中的作用,文中所展示的胶带剥离术(TS)相信也是大家非常感兴趣的内容点,下一期的分享,我们将继续给大家展现角膜层(S.C.)取样(胶带剥离)详细具体内容,请继续关注锐拓,您的关注是我们前进的动力。

参考文献:《In Vitro–In Vivo Correlations (IVIVC) for Predicting the Clinical Performance of Metronidazole Topical Creams Intended for Local Action》

相关阅读:《如何使用鉴别性体外释放试验(IVRT)方法评估不同来源制剂的差异

FDA IVPT 测试 工业指南翻译稿

 

 

 

实验系统

 

 

实验仪器:锐拓 RT800 自动取样透皮扩散系统

 

 

 

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