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振动可能导致溶出结果减小 FDA相关研究解读(上篇)
点击次数:159 发布时间:2021-10-25

振动会影响溶出度测试结果,不过可能很多人会单纯地认为振动仅仅是引起溶出结果增大的一个因素。其实振动的影响十分复杂,而且在某些情况下,振动会引起溶出结果减少。

 

本文将根据美国食品药品监督管理局(FDA)药物评价研究中心的数篇有关振动影响溶出测试的研究文献(研究主要涉及桨法和篮法),为大家整理和解读相关的研究结果。

 

由于整体篇幅比较大,故本文将分开上下两篇呈现。

 

关于振动

振动一般来源于溶出系统本身或溶出系统所在的环境。

 

溶出系统的振动源包括:搅拌电机、水浴槽循环水泵、磨损的轴垂等。

 

外部环境的振动源包括:房间的HVAC系统,人员频繁开关抽屉或柜门引起的桌面振动、有振动的实验仪器(例如:真空泵、振动混合仪、通风柜、超声水浴)等。

 

研究显示,当垂直方向或水平方向上振动的方均根(RMS)大于0.01g时,会对溶出度测试结果造成影响。当RMS小于0.008g,振动不会影响溶出结果。

 

一个稳定可靠的溶出系统本身的振动是很低的,RMS一般可以控制在0.005g以下,并且可以通过有效手段加以检测和定期监控。而来源于环境的振动更加复杂和不可控。所以FDA的研究主要针对环境振动进行。

 

由于FDA的这个研究项目跨度有数年之久,研究结果比较繁杂,且新的研究结果会对部分旧的研究结论进行修正和补充,故本文仅针对环境振动的主要研究结果进行归纳。

 

 

不同振动类型的影响

研究文献Vibration Effects on Dissolution Tests with USP Apparatuses 1 and 2将可以产生振动的仪器(真空泵和混合仪)放到溶出仪正下方。振动仪器运行时,溶出仪水平方向X轴的振动RMS和振动位移最为显著。

真空泵的振动是高频率低振幅,混合仪的振动是低频率高振幅。研究发现这两种不同的振动状态会对10mg泼尼松片的溶出结果造成明显不同的影响。

 

(1) 对篮法溶出结果的影响:

真空泵的振动会导致10mg泼尼松片的溶出结果上升。而混合仪的振动影响则比较复杂,在溶出实验的前期(0~10min),样品的溶出率出现明显上升,但样品在20~90min的溶出率却明显小于没有振动的情况。

 

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正常实验过程中,10mg泼尼松片会在小于5分钟的时间内在转篮中快速崩解,崩解后的颗粒会逐渐从篮中出来,沉入容器底部,但不会堆积形成锥体。

 

研究认为,由于混合仪的振动会在水平方向产生很大的振动位移,在前期会极大地加速泼尼松片的崩解而导致溶出率显著上升,并使崩解后的颗粒快速地从转篮中出来。然而颗粒从转篮中进入溶出杯的开放空间后,它们会逐渐沉降到溶出杯底部。由于在篮法的测试条件下(50rpm),溶出杯底的流速远低于转篮内的流速,混合仪的振动也无法在溶出杯底产生显著的搅动。这些更快沉降到杯底的颗粒在低流速环境下的溶出率会显著减少,从而导致整体溶出结果明显降低。

 

当使用真空泵作为振动源时,虽然其振动频率(120Hz)高于混合仪,但是振动位移、速度和加速度均相对更小。崩解后的颗粒仍然会更多地停留在转篮中,此时振动效果与原来转篮的旋转运动叠加,产生更高的流体剪切力,使溶出结果升高。

 

(2)对桨法溶出结果的影响:

测试结果如下图所示,无论是真空泵还是混合仪都会导致桨法溶出结果升高,且振动位移、速度和加速度更大的混合仪影响更加显著。

另外,如果在溶出实验测试过程中途(30min)引入振动,溶出结果也会受到振动的影响而升高。

 

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振动对不同样品的影响

研究指出,不同类型的样品对振动的敏感性不一样。例如,在相同的振动环境下对非崩解型水杨酸片进行溶出测试,结果发现:

 

(1)在桨法测试条件下,真空泵和混合仪的振动对水杨酸片的溶出结果几乎没有影响。

图片15.png

 


(2)在篮法测试条件下,真空泵的振动对水杨酸片的溶出结果几乎没有影响。混合仪的振动会导致其溶出结果略微上升,但30min时间t检验(95%置信水平)的结果为0.39,表示两者在统计学上没有差异。

图片16.png

 

水杨酸片是一种非崩解型片剂,在溶出过程中会尺寸减小,但保持原样。研究结果表明,该类型的非崩解型片剂对振动的敏感性低于崩解型的泼尼松片。

 

研究认为,振动是通过改变样品的扩散层以影响其溶解结果,之所以水杨酸片的溶出结果没有受到振动的影响,可能是因为在溶出过程中水杨酸片周围的扩散层面积比泼尼松片大量崩解颗粒周围的总扩散层面积小得多,而研究使用的振动水平不足以显著改变水杨酸片周围的扩散层面积。

 

小结:

振动对溶出结果的影响十分复杂,不同振动类型对不同样品的影响不尽相同,样品的溶出结果可能会出现升高、不变甚至下降。且环境振动具有随机性和不可预知性,溶出测试一旦受到环境振动的影响而出现结果偏差,后续的调查过程将十分麻烦。所以在执行溶出实验前,应务必排除所有环境振动因素。

 

研究使用的混合仪所产生的X轴上的振动位移高达0.11mm,RMS为0.09g,振动度较大。但当环境的随机振动减少到一定程度,泼尼松片的桨法溶出测试结果将变得十分微妙。另外,考虑到一般情况下振动仪器更可能是在溶出仪旁边使用,而不是正下方,其振动对溶出实验的影响也会发生变化。以上这些,我们将在本文的下篇进行讨论。


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