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锐拓应用报告——过滤方式对溶出结果的影响
点击次数:151 发布时间:2021-10-25

锐拓溶出仪的客户在实验过程中发现手动取样与自动取样的结果不一致,锐拓应用技术部以DOE实验设计协助客户进行偏差调查。

本文基于此次调查报告(RT-R2005001)改编而成,我们希望通过本文向各位介绍正确的溶出过滤方式。亦欢迎各位关注锐拓仪器的公众号,在线与我们的技术人员探讨您所遇到的问题。

 

1. 目的

为锐拓客户提供调查服务,调查L制剂溶出实验过程中手动取样与自动取样不一致的原因,并提供符合GMP要求的调查报告。


2. 实验参数

溶出装置:桨法

溶出介质:纯水, 900 mL

温度:37℃ ± 0.5℃

转速:50 RPM

取样时间:5,10,15,20,30,45 min

取样体积:10 mL

柱状取样滤芯:孔径:30 μm

注射式过滤器:聚醚砜(PES);直径:25 mm;孔径:0.45 μm

 

3. 实验结果

3.1 手动取样和自动取样结果的对比

每个溶出杯均同时进行手动取样和自动取样。手动取样针和自动取样针前端均安装柱状取样滤芯,后端使用注射式过滤器进行二级过滤。实验结果显示,在正确的过滤方式下,手动取样和自动取样的释放度结果基本一致。

 


3.2 不同手动取样过滤方式的差异

每个溶出杯同时进行手动取样,取样后立即同步使用以下 3 种方式进行过滤:

(1)取样针前端不安装柱状取样滤芯,使用同一个注射式过滤器过滤所有取样时间点的样品。

(2)取样针前端不安装柱状取样滤芯,每个取样时间点使用新的注射式过滤器过滤样品。

(3)取样针前端安装柱状取样滤芯。后端不使用注射式过滤器。

 

实验结果显示,不同过滤方式的结果差异很大:

(1)取样针前端不安装滤芯的溶出结果>取样针前端安装滤芯的溶出结果。

(2)重复使用注射式过滤器的溶出结果>每次更换注射式过滤器的溶出结果。

 

4. 结果分析

这里应首先指出,所有过滤方式均经过确认,取样前过滤器均已经充分饱和,不会吸附样品的主药成分。

根据样品的释放特征,我们认为造成结果差异的原因是:过滤时,样品颗粒在注射式过滤器中复溶所致。

样品进入溶出介质后会迅速崩解,产生大量颗粒,这些颗粒密度较轻,会随着桨叶的搅动漂散到溶出介质的上层。如果取样针前端没有安装柱状取样滤芯,在取样过程中就很容易抽取到大量的样品颗粒。

取样后使用注射式过滤器过滤样品溶液时,我们一般会先排掉一部分滤液饱和滤头,此时已经有一部分样品颗粒积聚在滤头上。后续把样品溶液完全过滤时,颗粒会继续在滤头上积聚。加上样品释放速度快,积聚在滤头上的颗粒会在过滤过程中持续释放主药成分,导致收集到的溶液浓度偏大,最终引起溶出结果偏高。

从而,上述的实验情况就可以进行合理的解析:

(1)重复使用注射式过滤器时,样品颗粒会持续在同一个注射式过滤器积聚,其积聚程度远高于每次更换过滤器的情况,从而导致其收集到的溶液浓度更大。即使每次过滤时均舍去前面滤液,也明显无法排除前期积聚的样品颗粒持续释放主药成分的干扰。

(2)随着溶出实验的进行,溶出介质里漂浮颗粒中的主药成分会逐渐释放进入溶出介质中。测试时间越长,样品颗粒中残留的主药成分越少,其取样后堆积在滤头中复溶出来的主药成分也越少。所以取样时间越后,三种过滤方式的差异越少。

唯有同时在取样针前端安装柱状取样滤芯排除制剂L颗粒的干扰,手动取样的结果才可以与自动取样的结果一致。 

 

5. 结论

不正确的过滤方式可能会过高地估计了药物的实际溶出效果,高估药物的体外溶出可能导致仿制药物在人体内的实际药物浓度低于预计,增加BE不通过的风险,尽管这种风险仅存在于某些特定药物中(例如本文中的制剂L)。

基于上述原因,溶出度仪应具有两级的过滤器设计,以充分降低不能正确过滤所带来的风险。锐拓仪器RT600系列及RT612系列溶出仪均具有原生二级过滤器设计,以充分支持用户的溶出度测试工作。

 

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