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往复筒法及其应用案例简介
点击次数:533 发布时间:2020-12-10
 往复筒法溶出仪简介

往复筒法(Reciprocating Cylinder)是美国药典和欧洲药典收载的一种溶出方法,对应药典章节分别为:

美国药典:<711> DISSOLUTION 

欧洲药典:2.9.3 DISSOLUTION TEST FOR SOLID DOSAGE FORMS

美国药典和欧洲药典均有提供往复筒及其对应溶出杯的设计和尺寸规格(见图1

 

1 往复筒法(装置3

 

往复筒法溶出仪一般配备有7个相同往复筒部件,并列成一排。同时配备约7排溶出杯,每排溶出杯的数量跟仪器配备的往复筒部件数量一致。一般的实验程序如下:

1. 往溶出杯中加入规定体积的溶出介质,并利用仪器的加热功能(如水浴加热),将

溶出介质加热并稳定在37±0.5℃的范围内。

2. 将样品放入往复筒中。

3. 仪器将往复筒下降到溶出介质中,溶媒完全充满往复筒,样品表面没有气泡。

4. 仪器按照所设定的方法,控制往复筒在溶出杯的溶出介质中做往复运动。

5. 在的时间点,将往复筒升起,进行取样。

6. 若有需要,将往复筒进行适当时间的沥干后,转移到下一排溶出杯中继续进行往复溶出测试。

 


往复筒法的设计起源

往复筒法的起源需要追朔至1980年药学联合会FIP)会议的一场演讲报告。在这场演讲报告中,列举了桨法和篮法在执行溶出测试时的问题,例如轴摆动、样品在溶出杯内的位置、中心、篮和桨的变形、溶解介质中存在气泡等因素,都会影响到样品的溶出率。

这场演讲报告让英国科学家Beckett产生了一种新溶出测试方法的想法,并领导他的同事开发出了往复筒法溶出仪。往复筒法溶出仪的设计基于崩解同时结合了旋转瓶法的流体力学特性。另外,仪器在运行期间可以实现自动往复运动,自动更换溶出杯的功能。

往复筒法随后被正式收载进入美国药典、欧洲药典和英国药典等重要药典。中国药典委员会也正在进行往复筒法相关的调研和准备工作,往复筒法有望在不久的将来被收载进入中国药典。

 

往复筒法的应用案例

1. 缓释/控释制剂和肠溶制剂

由于往复筒法溶出仪配置有多排溶出杯,每排溶出杯可以注加不同种类和pH值的溶出介质,用于模拟体内不同消化部位的药物溶出释放环境。通过往复筒在不同溶出杯中进行特定时长的往复溶出测试,从而模拟缓释/控释制剂肠溶制剂在人体内的释放过程。

例如研究文献《Development of a Dissolution Method for Gliclazide Modified-Release Tablets Using USP Apparatus 3 with in Vitro–in Vivo Correlation中,Kerolayne等人使用往复筒法(USP Apparatus 3)对格列齐特(Gliclazide)缓释片的体外释放行为进行了考察。此研究通过在溶出过程中依次转换不同溶出介质,很好地模拟了药物在人体内的转移和释放的过程。后的测试结果显示,此方法的体外外相关性良好,点对点的体内外相关性(point-to-point IVIVC)结果明显高于传统的溶出方法(桨法和篮法),IVIVC结果见图2

 

2


此研究选择上表中相关度好(R2 =0.9970的往复筒测试方法及其对应的溶出介质组合(M3),终确定的溶出测试参数如下:

筛网孔径:400μm

往复频率:每分钟30次浸泡30dpm);

温度:37±0.5°C

溶出介质体积:250mL

不同溶出阶段的溶出介质及对应时长:

1小时pH 1.2 盐酸介质2小时pH 4.5酸盐缓冲溶液1小时在pH 5.8磷酸盐缓冲溶液中 → 5小时在pH 6.8磷酸盐缓冲溶液中1小时在pH 7.2磷酸盐缓冲溶液中

 

2. 咀嚼片

咀嚼片的吸收取决于整片或咀嚼后的药物释放。美国食品药品监督管理局FDA)于2016年发布了一份咀嚼片关键质量属性指导原则。原则中指出,应当遵循一般速释片的溶出试验原则对咀嚼片进行体外溶出测试,以确定咀嚼片在咀嚼或未咀嚼的情况下均能充分释放

此指导原则中同时也指出咀嚼片体外溶出测试应采样USP公认的溶出试验方法,如桨法、篮法和往复筒法。

根据相关研究结果,相比于桨法和篮法,往复筒法能够提供更加强的流体动力,更好地模拟药物在口腔咀嚼或体内的机械应力。例如在往复频率为每分钟5次浸泡(5dpm)的情况下,往复筒所产生的流体动力相当于桨法的50/分钟。

通过进一步评价往复筒法区分不同药物(包括含碳酸钙的咀嚼片)的溶出特性的适用性,研究发现往复筒法20dpm下的往复运动对样品表现出较高的机械应力,以及产生较好的区分度研究结果于1999年9月在英国皇家制药学会(RBPS)/FIP大会上进行了讨论,随后作为建议纳入FIP/AAPS指南。

 

3. 其他制剂

往复筒法也适用于其他不同种类的制剂的溶出释放测试,例如速释片、结肠定位给药制剂、缓释微丸、软胶囊等,国内外均有相关研究文献,但由于篇幅所限,更多的内容我们将留在以后的文章中继续一起探讨。

 


 

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